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elife:中科院微生物所刘文军课题组揭示宿主蛋白Cyclophilin A调控抗病毒天然免疫新机制

elife:中科院微生物所刘文军课题组揭示宿主蛋白Cyclophilin A调控抗病毒天然免疫新机制

摘要 : 2017年6月8日,国际知名期刊《eLife》杂志在线发表了中国科学院微生物研究所刘文军课题组题为“Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses”的最新研究成果


2017年6月8日,国际知名期刊《eLife》杂志在线发表了中国科学院微生物研究所刘文军课题组题为“Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses”的最新研究成果,研究揭示了宿主蛋白Cyclophilin A(CypA,亲环素A)对RIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制。该研究从天然免疫角度揭示了CypA如何通过调节天然免疫反应来影响病毒的复制,首次阐明了CypA在RIG-I介导的天然免疫信号通路中的作用靶点及其泛素化调控机制,更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫领域的功能。博士研究生刘薇,助理研究员李晶为该论文第一作者,孙蕾副研究员和刘文军研究员为文章通讯作者。

CypA是一种肽基脯氨酰顺反异构酶,在各种组织中广泛存在,高度保守。CypA是免疫抑制剂cyclosporin A(CsA)的细胞内受体,并且在蛋白质的折叠、信号转导、炎症、肿瘤发生以及病毒复制过程中发挥着重要作用,但CypA在天然免疫过程中的作用和调控机制尚不清楚。

课题组前期围绕CypA开展了一系列研究工作,发现CypA与A型流感病毒的M1蛋白相互作用,通过加速M1蛋白的泛素化降解进而抑制流感病毒复制,并且过表达CypA的转基因小鼠的抗流感病毒能力明显增强(CellularMicrobiology, 2009, 11(5): 730-741;PloS ONE, 2012 , 7(2): e31063;Scientific Report, 6, 28978)。而该研究从天然免疫角度,进一步揭示了CypA如何通过调控I型干扰素的产生来影响病毒的复制。在293T、BMDM、U937、人单核细胞以及小鼠上的实验结果表明,CypA抑制SeV、VSV等RIG-I识别病毒的复制,促进病毒感染或poly(I:C)转染激活的I型干扰素和干扰素诱导基因的产生,并且基因敲除小鼠的抗病毒能力明显降低。SeV感染后,CypA促进IRF3的磷酸化及二聚体的形成,上调p65的磷酸化,表明CypA同时调控NF-κB和IRF3信号通路。进一步研究发现,CypA能够与RIG-I相互作用,增强RIG-I与E3泛素连接酶TRIM25之间的结合,从而促进TRIM25介导的RIG-I的K63泛素化,招募更多的RIG-I与线粒体上的MAVS结合。另一方面,CypA通过与TRIM25竞争性地与MAVS结合,抑制TRIM25介导的MAVS的K48泛素化,增强MAVS的稳定性。以上研究结果表明,CypA能够促进RIG-I的K63泛素化,同时抑制MAVS的K48泛素化,从而正向调控I型干扰素的产生。

<img alt="elife:中科院微生物所刘文军课题组揭示宿主蛋白Cyclophilin A调控抗病毒天然免疫新机制" "="" src="http://www.bio1000.com/uploads/allimg/170612/1301421603-0.jpg" style="vertical-align: middle; border: 0px; width: 639px; height: 466px;">
CypA对RIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制模式图。CypA与RIG-I的C端结合,促进TRIM25与RIG-I的N端结合,增强RIG-I的K63泛素化;CypA与TRIM25竞争性地与MAVS结合,抑制MAVS的K48泛素化。

原文链接:

Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses

原文摘要:

RIG-I is a key cytosolic pattern recognition receptor that interacts with MAVS to induce type I interferons (IFNs) against RNA virus infection. In this study, we found that cyclophilin A (CypA), a peptidyl-prolyl cis/trans isomerase, functioned as a critical positive regulator of RIG-I-mediated antiviral immune responses. Deficiency of CypA impaired RIG-I-mediated type I IFN production and promoted viral replication in human cells and mice. Upon Sendai virus infection, CypA increased the interaction between RIG-I and its E3 ubiquitin ligase TRIM25, leading to enhanced TRIM25-mediated K63-linked ubiquitination of RIG-I that facilitated recruitment of RIG-I to MAVS. In addition, CypA and TRIM25 competitively interacted with MAVS, thereby inhibiting TRIM25-induced K48-linked ubiquitination of MAVS. Taken together, our findings reveal an essential role of CypA in boosting RIG-I-mediated antiviral immune responses by controlling the ubiquitination of RIG-I and MAVS.

DOI:10.7554/eLife.24425

作者:刘文军 点击:3540


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